“Hồ sơ gen” – chữ kí gen người có thể phát hiện bệnh ngay từ khi mới sinh

Xin giới thiệu một bài phỏng vấn liên quan đến công trình mới nhất của chúng tôi. Đại khái, chúng tôi tạo ra một "chữ kí gen" cho mỗi cá nhân, rồi dùng chữ kí đó để tiên lượng gãy xương. Đây là công trình tâm đắc của tôi.  Bài này đăng trên Sức khoẻ và Đời sống.

http://suckhoedoisong.vn/ho-so-gen-chu-ki-gen-nguoi-co-the-phat-hien-benh-ngay-tu-khi-moi-sinh-n123754.html

===

“Hồ sơ gen” – chữ kí gen người có thể phát hiện bệnh ngay từ khi mới sinh

SKĐS - Viện Nghiên cứu Y học Garvan (Australia) vừa ra thông cáo báo chí về công trình nghiên cứu “Hồ sơ gen” do GS. Nguyễn Văn Tuấn và các cộng sự thực hiện. Đây là công trình đầu tiên trên thế giới về cách sử dụng gen cho tiên lượng gãy xương.

Để hiểu rõ hơn về “Hồ sơ gen”, PV Báo Sức khỏe&Đời sống đã có cuộc phỏng vấn với GS. Nguyễn Văn Tuấn. Ông nói: “Trong nghiên cứu này, chúng tôi xây dựng chữ kí gen và dùng để tiên lượng gãy xương. Cách làm này giúp chúng ta có khả năng tiên lượng bệnh ngay từ lúc... mới sinh”. Và ông cũng cho rằng, “Việt Nam là nơi lí tưởng để khám phá gen”.

PV: Chúng tôi mới đọc một thông cáo báo chí từ Viện Garvan về công trình nghiên cứu "hồ sơ gen". Giáo sư có thể chia sẻ đôi chút về công trình đó?

GS. Nguyễn Văn Tuấn: Đó là một nghiên cứu mang tính "translation", tức là triển khai thành tựu của nghiên cứu cơ bản về di truyền học. Trong nghiên cứu này, nói một cách ví von, chúng tôi tạo ra một "chữ kí gen" cho mỗi cá nhân qua các gen đã được phát hiện có liên quan đến loãng xương. Mỗi cá nhân được theo dõi khoảng 20 năm để ghi nhận tình trạng gãy xương. Nghiên cứu có hơn 1.200 nam và nữ, tuổi trên 60. Từ đó, chúng tôi phát triển một mô hình hỗn hợp, dùng chữ kí gen và các yếu tố lâm sàng để tiên lượng nguy cơ gãy xương cho một cá nhân.

Đây là công trình đầu tiên trên thế giới về cách sử dụng gen cho tiên lượng gãy xương, nhưng các chuyên ngành khác như ung thư và tim mạch thì họ đã làm hơn 3 năm qua.

PV: Xin hỏi giáo sư là trong tình trạng dân số lão hoá và các bệnh mãn tính khác như ung thư và tim mạch, tại sao loãng xương là vấn đề cần quan tâm?

GS. Nguyễn Văn Tuấn: Loãng xương cũng là một bệnh mãn tính. Cũng như các bệnh lí khác như tim mạch và ung thư, loãng xương cũng là bệnh lí nguy hiểm, dù ít người biết đến sự thật này. Tôi có thể nói ngắn gọn thế này: loãng xương là nguyên nhân chính yếu của gãy xương, và gãy xương làm giảm tuổi thọ của bệnh nhân. Khoảng 20% bệnh nhân gãy cổ xương đùi chết trong vòng 12 tháng. Đó là sự thật rất quan trọng mà ít người nhận ra.

Tôi phải nói thêm để các bạn nhận thấy tầm quan trọng của loãng xương bằng cách so sánh với ung thư vú. Chúng ta biết rằng nguy cơ [trọn đời] mắc ung thư vú là khoảng 10%. Nguy cơ bị gãy cổ xương đùi ở nữ còn cao hơn, khoảng 12-15%. Thêm nữa, nguy cơ tử vong sau gãy cổ xương đùi bằng hoặc cao hơn nguy cơ tử vong sau khi bị ung thư vú. Tôi nói những sự thật đó để chỉ ra rằng loãng xương là một bệnh lí quan trọng, mà các nhà hoạch định y tế cần phải quan tâm.

PV: Loãng xương thường được biết đến là bệnh lý do yếu tố hormone và lối sống. Có bằng chứng nào để nói gãy xương là do gen?

GS. Nguyễn Văn Tuấn: Có nhiều bằng chứng cho thấy loãng xương chịu sự tác động của các yếu tố di truyền. Ví dụ như ở những phụ nữ có mẹ từng bị gãy xương, nguy cơ gãy xương cá nhân họ tăng gầp 2-3 lần so với cộng đồng.

Bằng chứng thứ hai là có nhiều nghiên cứu trong gia đình và ở những cặp sinh đôi cho thấy khoảng 60-80% khác biệt về mật độ xương (dùng để chẩn đoán loãng xương) là do yếu tố di truyền xác định. Một nghiên cứu mới nhất (2016) của Labo nghiên cứu về xương và cơ của ĐH Tôn Đức Thắng cũng cho thấy ở người Việt, hơn 60% khác biệt về mật độ xương là do di truyền.

Dĩ nhiên, loãng xương không phải chỉ do gen; trong thực tế, các yếu tố môi trường và lối sống (như luyện tập thể dục, rượu bia, thuốc lá), hormone (đặc biệt là estrogen), dinh dưỡng và bệnh lí đi kèm cũng có ảnh hưởng đến loãng xương. Nhưng mức độ ảnh hưởng của những yếu tố này không cao như chúng ta nghĩ.

PV: Nếu là do gen thì đã phát hiện những gen nào? Và cần làm gì với những gen đó?

GS. Nguyễn Văn Tuấn: Trong vòng 10 năm qua, chúng tôi cũng đã phát hiện nhiều gen (hơn 60) có liên quan đến mật độ xương. Ở người Việt, một nghiên cứu cũng từ ĐH Tôn Đức Thắng phát hiện 3 gen có liên quan đến mật độ xương, và công trình này công bố vào năm ngoái. Đó là những gen nằm trong hệ thống tạo collagen như COLIA1, gen trong hệ thống Wnt như LRP5, SOST, và gen trong hệ thống RANKL-OPG như TNFRSF11A and TNFSF11. Ở người Việt, chúng tôi phát hiện 3 gen là BL2, SP7 và ZBTB40. Điều quan trọng là tất cả những gen này chỉ giải thích chưa đầy 10% những khác biệt về mật độ xương giữa các cá nhân. Do đó, chúng ta vẫn còn nhiều việc phải làm để phát hiện thêm các gen khác đang tiềm ẩn.

Làm gì với những gen đã phát hiện? Đây là vấn đề khó, bởi vì chúng ta chưa có khả năng "biên tập" gen để thay đổi "tình thế". Có 3 ứng dụng chính trong di truyền: thứ nhất là tìm ra cơ chế phát sinh bệnh, thứ hai là tiên lượng bệnh, và thứ ba là thông tin cho bệnh nhân. Chẳng hạn như phát hiện gen LRP5 đã dẫn đến những hiểu biết sâu hơn về cơ chế của loãng xương, và phát triển thuốc để điều trị bệnh. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn hướng thứ hai, tức là xây dựng chữ kí gen và dùng để tiên lượng gãy xương. Tôi nghĩ cách làm này cũng quan trọng vì nó giúp chúng ta có khả năng tiên lượng bệnh ngay từ lúc... mới sinh.

PV: Có ý kiến cho rằng, nghiên cứu di truyền là “phí tiền”, Giáo sư nghĩ sao?

GS. Nguyễn Văn Tuấn: Vâng, đây đó có ý kiến cho rằng nghiên cứu di truyền hay nghiên cứu tìm gen là những nỗ lực đắt tiền. Có người còn 'ác miệng' cho rằng nghiên cứu gen là  "phí tiền". Công bằng mà nói, tôi nghĩ không thể phát biểu chung chung như thế, mà phải tuỳ trường hợp mà nhận định.

Nếu chúng ta đầu tư máy móc đắt tiền (hàng chục triệu USD) với ý định khám phá gen mà không có nhiều áp dụng, thì đúng là phí tiền. Nhưng nếu chúng ta đầu tư cho những cơ sở vật chất có thể sử dụng ngay cho lâm sàng thì tôi không nghĩ là đắt tiền. Tôi có thể nói rằng cứ mỗi đồng chúng ta đầu tư vào nghiên cứu y khoa nghiêm chỉnh, thì chúng ta sẽ thu lại 4 đồng. Tôi nhấn mạnh là "nghiên cứu nghiêm chỉnh", tức là những nghiên cứu có mục tiêu rõ ràng, khả thi, và chứng minh được khả năng ứng dụng.

Nghiên cứu về gen tiến bộ rất nhanh, và công nghệ mới ra đời hàng tháng. Có những công nghệ phân tích gen cực kì đắt tiền và đòi hỏi thiết bị máy tính rất lớn, mà tôi nghĩ chưa phù hợp với các nước đang phát triển. Một cách ví von, chúng ta phải cân nhắc kĩ trước khi đầu tư mua xe Lamborghini nếu chưa có đường xá tốt cho loại xe này. Tôi nghiêng về đầu tư cho những phương tiện có tính ứng dụng lâm sàng cao và nâng cao mặt bằng nghiên cứu cho cả nước.

Việt Nam là nơi lí tưởng để khám phá gen

PV: Theo Giáo sư, triển vọng về nghiên cứu di truyền học trong nước như thế nào?

GS. Nguyễn Văn Tuấn: Tôi không ở trong nước nên không thể bình luận gì về câu hỏi này.  Những đã nói "triển vọng" thì ở đâu cũng có triển vọng. Ở Việt Nam chúng ta có nhiều bệnh lí hiếm (hiểu theo nghĩa ít thấy ở các nước phương Tây), mà các bệnh hiếm thường là do rối loạn di truyền, nên tôi nghĩ Việt Nam là nơi lí tưởng để khám phá gen.

PV: Giáo sư đã có những nghiên cứu nào về di truyền học ở Việt Nam?

GS. Nguyễn Văn Tuấn: Chúng tôi đã có vài công trình nghiên cứu ở Việt Nam, nhưng mức độ triển khai chưa lớn. Năm ngoái chúng tôi phân tích hơn 30 gen và loãng xương ở người Việt, và phát hiện 3 gen. Năm nay, chúng tôi mới công bố một nghiên cứu di truyền khác về chỉ số xương xốp (trabecular bone) và gây tiếng vang trong hội nghị loãng xương toàn cầu vừa qua ở Atlanta.

PV:  Chúng tôi được biết công trình nghiên cứu loãng xương VOS vừa báo cáo trong Hội nghị loãng xương vào tháng 7, Giáo sư có thể chia sẻ vài thông tin về VOS?

GS. Nguyễn Văn Tuấn: Cám ơn phóng viên. Đó là một công trình qui mô lớn nhất từ trước đến nay mà chúng tôi thực hiện ở Việt Nam. Chúng tôi đặt tên cho dự án là "Vietnam Osteoporosis Study" (VOS) như là một thương hiệu quốc tế. Chú ý, chúng tôi dùng chữ "Vietnam" làm tiền tố ngữ.

Đây là công trình nghiên cứu có tham vọng khám phá những gen có liên quan đến các bệnh lí mãn tính như loãng xương, thoái hoá khớp, béo phì, tiểu đường, tim mạch, v.v.  Chúng tôi cũng nhắm đến phân tích "exposome", tức tìm những yếu tố môi trường có ảnh hưởng đến các bệnh lí vừa kể. Ngoài ra, nếu có kinh phí, chúng tôi định giải trình tự hệ gen và xây dựng ngân hàng gen cho người Việt.

Chúng tôi thu thập rất nhiều dữ liệu và làm nhiều xét nghiệm. Những dữ liệu và scan về xương, cấu trúc xương, thành phần cơ thể, các chỉ số siêu âm về tim mạch, các xét nghiệm về tiểu đường, v.v. đều được thực hiện bằng những phương tiện hiện đại nhất trên thế giới. Chúng tôi đã tách DNA hơn 3000 cá nhân, và cuối năm nay sẽ có hơn 4000 mẫu DNA sẵn sàng cho phân tích gen.

PV:  Xin hỏi Giáo sư là công trình nghiên cứu VOS đã hoàn tất chưa? Cơ quan nào đã tài trợ cho nghiên cứu?

GS. Nguyễn Văn Tuấn: Công trình nghiên cứu chưa xong, vì dự tính là một chương trình nghiên cứu 10 năm, qua 3 giai đoạn. Giai đoạn 1 là thu thập dữ liệu và xét nghiệm ban đầu. Chúng tôi rất may mắn là được sự ủng hộ của cộng đồng, nên đến nay đã tuyển được 3000 người trong gia đình. Chúng tôi đặt mục tiêu là sẽ tuyển 4200 người cho giai đoạn 1.

Công trình nghiên cứu được sự tài trợ của Quĩ FOSTECT của Đại học Tôn Đức Thắng. Quĩ FOSTECT tài trợ để xây dựng cơ sở vật chất, các thiết bị xét nghiệm, các máy scan xương. Sở KHCN TPHCM cũng tài trợ một phần nhỏ, nhưng chỉ đủ làm phần thoái hoá khớp. Ngoài ra, chúng tôi không nhận được tài trợ nào khác, chỉ "liệu cơm gấp mắm" là chính. Hiện nay, chúng tôi chưa có tài trợ để phân tích di truyền và giải trình tự gen.

Trong tháng 7 vừa qua, chúng tôi đã báo cáo một số kết quả sơ khởi, và kêu gọi hợp tác của đồng nghiệp. Sau khi hoàn tất công trình, chúng tôi hi vọng sẽ công bố toàn bộ dữ liệu trên mạng (với cơ chế bảo mật) để các đồng nghiệp trong và ngoài nước chia sẻ và khai thác.

PV: Xin trân trọng cảm ơn GS. Nguyễn Văn Tuấn!

Outwitting the "silent thief"

Thỉnh thoảng được lên báo. Đây là một thông cáo báo chí (Press Release) về một nghiên cứu mới nhất của lab chúng tôi. Chúng tôi tạo ra một "chữ kí gen" (kiểu hồ sơ gen) dựa trên 62 gene đã được phát hiện, và dùng chữ kí gen để tiên lượng nguy cơ gãy xương. Đây là chữ kí gen đầu tiên trên thế giới trong lĩnh vực xương, nhưng bên ung thư thì họ làm vài năm nay rồi.

Để tôi giải thích tại sao người làm PR của Viện đặt tên thông cáo báo chí là "Outwitting the 'silent Thief'" (kẻ ăn trộm thầm lặng). Loãng xương thường được mệnh danh là căn bệnh thầm lặng, vì bệnh nhân đột nhiên gãy xương mà không có triệu chứng gì trước đó. Lí do là chất khoáng trong xương bị mất dần dần, cho đến khi xương chịu không nổi khi va chạm phải một lực. Lực đó có thể là té ngã, nhưng cũng có thể chỉ là một cái hắt hơi. Do đó, gọi là "silent thief" là vậy. Còn "Outwit" thì chỉ là cách chơi chữ của giới truyền thông, hàm ý nói giới khoa học có thể khôn hơn kẻ trộm xương! Nghe kì kì.

Đức Giáo hoàng John Paul Đệ Nhị, Thân mẫu của Nữ hoàng Anh Elizabeth (và nhiều người nổi tiếng khác) đều bị gãy cổ xương đùi do loãng xương mà họ không biết. Ít ai biết rằng khi xương bị gãy thì nguy cơ chết sớm tăng rất nhanh. Ở bệnh nhân gãy xương đùi, khoảng 1/5 chết trong vòng 1 năm sau đó.

Loãng xương là do di truyền. Nhưng tìm gen nào dính dáng là chẳng khác gì "mò kim đáy biển", và trong thực tế là đúng như thế. Hai chục năm qua, nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới (kể cả nhóm chúng tôi) chi tiêu nhiều nhiều triệu USD để tìm gen (gọi là "gene hunter"). Kết quả đã có hơn 62 gen biết là có liên quan đến loãng xương. Vấn đề đặt ra là làm sao "translate" những khám phá này để ứng dụng trong lâm sàng.

Một em nghiên cứu sinh tên là Hồ Lê Phương Thảo từ Việt Nam (trong hình) tìm cách tạo ra một cái chỉ số gọi là polygenic risk score, hay ví von là "genetic signature" hay "genetic profiling" cho mỗi bệnh nhân. Những bệnh nhân này (hơn 1400 người) được theo dõi suốt 20 năm để ghi nhận ai bị gãy xương và ai không bị. Sau đó, chúng tôi tìm cách để tiên lượng nguy cơ gãy xương qua các thông tin của polygenic risk score và các thông tin lâm sàng. Cuối cùng thì mỗi cá nhân có một hồ sơ gen đặc thù (unique). Do đó, nguy cơ gãy xương của họ cũng đặc thù. Gọi "personalized risk assessment" là vậy.

Bởi vì chữ kí gen không thay đổi theo thời gian, nên với chữ kí gen, chúng tôi có thể tiên lượng gãy xương ngay từ lúc mới sinh. Lí thuyết là thế, nhưng thực tế thì chưa chắc. Bước kế tiếp là phải phát triển một cái chip test để có thể xét nghiệm máu cho mỗi cá nhân. Nhưng trước mắt thì phải đăng kí patent cái đã.

Công trình này đã gây chú ý trong hội nghị loãng xương toàn cầu ở Atlanta hồi tháng qua. Phương Thảo trình bày báo cáo rất tốt trong hội nghị, đến nổi một người đồng nghiệp bên Mĩ đến chào và khen trước mặt Thảo: "Nó nói tiếng Anh còn hay hơn tao và mày mấy mươi năm trước". Tôi nghĩ thầm: thì phải vậy chứ, thế hệ sau phải tốt hơn thế hệ trước. Báo chí cũng có phỏng vấn tôi về câu chuyện genetic signature. May mắn thay là trong lúc chúng tôi dự hội nghị thì bài báo cũng được chấp nhận. Thật ra là 2 bài được chấp nhận trong lúc dự hội nghị, vì bài kia là của Bs Thục Lan. Hai bài được chấp nhận chỉ cách nhau 5 phút (nếu tính giờ email gửi). Chuyện hi hữu!

Đến khi về Úc thì Viện Garvan lại cho ra thông cáo báo chí. Hôm thứ Sáu, đài truyền hình số 9 gọi điện phỏng vấn và thu hình, nhưng chúng tôi bận họp lab, nên họ "dẹp" buổi phỏng vấn luôn. (Chẳng hiểu họ chụp hình thế nào mà ai cũng có vẻ đo đỏ, như say rượu). Nhưng hi vọng ngày mai sẽ có nhiều báo chí "hỏi thăm." Ngày mai chúng tôi sẽ tiếp một đoàn gồm các bạn tôi từ Đại học Quốc gia TPHCM sang thăm.

====

OUTWITTING THE ‘SILENT THIEF’: HOW CLUES IN OUR GENES COULD HELP PREVENT OSTEOPOROTIC FRACTURE

In a world first, new Australian research has revealed that genetic profiling can help predict whether an individual will break a bone through osteoporosis. The findings, which arise from Australia’s globally recognised Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study, are likely to contribute to clinical decision-making in future, bringing us one step closer to personalised medicine for bone disease.

Osteoporosis – brittle, weakened bones – affects 1.2 million Australians and causes more than 150,000 fractures per year in Australia. Osteoporosis and associated fractures represent a major national public health problem, costing the health system billions of dollars per year (total cost estimated at $33.6 billion for 2012-2022)[1] – and with the demographic tsunami of aging upon us, the scale of Australia’s osteoporosis problem will continue to rise.

Osteoporosis is dubbed ‘the silent thief’, because bone loss occurs without obvious symptoms until a bone is broken. Because of the silent nature of osteoporosis, it is very difficult to predict who will or will not fracture. For this reason, one key goal of osteoporosis research is to identify those who have a high risk of breaking a bone – with the ultimate aim of preventing avoidable fractures.

Professor Tuan Nguyen (Garvan Institute of Medical Research and University of Technology Sydney) led the new research. He explains, “Our study shows, for the first time, that we can classify an individual’s risk of breaking a bone much more reliably when we take genetic factors into account alongside clinical factors.

“This is a major step towards personalised medicine for osteoporosis.

Prof Nguyen says the findings overturn long-held skepticism in the bone health field about the role of genetics in the clinical management of osteoporosis.

“We have known for many years that a number of genetic variants are linked to low bone density and to fracture – but until now, we have struggled to transform that knowledge into clinical benefit to patients,” Prof Nguyen says.

“It has previously been difficult to see how genetic variation might become clinically important, because the effect of each individual genetic variant on fracture risk is very subtle.

“To overcome this issue, we looked at 62 different genetic variants in tandem across over 1400 individuals in the Dubbo study – and we found that, together, those variants become a powerful predictive tool.

“Once we have validated our findings in other populations, we will be looking to develop a cost-effective gene profiling test that will be available for clinicians to use. The test will determine a ‘genetic risk score’ on the basis of a blood sample, which contains ample DNA for profiling.”

The new findings arise from Garvan’s leading Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study, the world’s largest and longest running population-based study of osteoporosis in men and women. The Dubbo Study has been gathering broad-ranging health data, including bone health and genomic information, from thousands of residents of Dubbo, NSW for 27 years.

Among other major contributions to our understanding of osteoporosis, the Dubbo Study has enabled the development of theGarvan Fracture Risk Calculator (GFRC), one of two major algorithms worldwide that is used clinically to determine an individual’s risk of osteoporotic fracture. The GFRC uses clinical risk factors (age, sex, history of falls and fractures, and bone density) to assess an individual’s fracture risk.

Importantly, the new findings now show that genetic profiling further improves the accuracy of the GFRC.

Each of the genetic variants studied by the researchers is a single-nucleotide polymorphism, or SNP – a site at which the DNA code is altered by a single ‘letter’ or nucleotide in some individuals, and where one ‘letter’ is more commonly found in individuals with higher fracture risk. The researchers used each study participant’s SNP profile to generate a personalised ‘genetic risk score’.

For each of the 1400+ individuals studied, the researchers looked at whether a bone had been broken over a 10-year period. They then assessed whether the GFRC had correctly predicted the risk of fracture – and whether the use of the ‘genetic risk score’ could improve the accuracy of the GFRC’s prediction.

The result? A more accurate prediction of fracture risk. The researchers found that, when the ‘genetic risk score’ was used with the GFRC, the correct classification of individuals as high or low fracture risk was increased by 12% over and above that of the traditional clinical risk factors, which together correctly classify up to 80% of the studied individuals into high and low risk categories.

Professor John Eisman (Garvan), who heads the Dubbo study, says the findings, and their clinical relevance, are heartening.

“Each time we improve our understanding of the risk of bone fracture in osteoporosis, we are taking a step towards easier and more straightforward clinical decision-making for Australian GPs and Australian people – and in turn towards better outcomes for the 1.2 million Australians living with osteoporosis.”

Professor John Mattick, Executive Director of Garvan, adds, “Once individual genome sequences become a routine part of medical records, this genetic risk information will be readily available and be used to optimise the management of health in older people.”

The research has recently been accepted for publication in the Journal of Bone and Mineral Research, the premier journal in bone biology internationally.

Media enquiries: Dr Meredith Ross, Garvan – +61 (0) 439 873 258 – m.ross@garvan.org.au